国产阿尔茨海默症新药来了靶向肠道菌群服药4周即有改进

放大字体  缩小字体 发布日期:2019-11-03 作者:责任编辑NO。郑子龙0371

11月2日,我国国家药品监督管理局在官网宣布声明,有条件同意轻至中度阿尔茨海默病药物“甘露特钠胶囊”上市。

甘露特钠胶囊(Oligomannate,GV-971,商品名“九期一”)是我国自主研制并具有自主知识产权的创新药,它的上市将添补该范畴全球17年无新药的空白

GV-971是一种新式的海洋低聚糖,从海藻中提取,具有多种靶向机制。我国科学院称,不同于传统靶向抗体药物,它能够多位点、多片段、多状况地捕获β淀粉样蛋白(Aβ),按捺Aβ纤丝构成,使已构成的纤丝解聚为无毒单体。

在药物机制上,GV-971能够穿透血脑屏障,经过重塑肠道菌群平衡,按捺肠道菌群特定代谢物的反常增多,削减外周及中枢炎症,下降β淀粉样蛋白堆积和Tau蛋白过度磷酸化,然后改进认知功用妨碍。

研讨人员以为,该药物经过靶向“脑-肠轴”这一一起效果机制,下降脑内神经炎症,阻挠阿尔茨海默症病程开展。

GV-971的随机、双盲、对照三期临床实验在我国进行。来自我国34个区域、818名50-85岁、被确诊患有轻至中度阿尔茨海默症的患者,随机分组口服药物或安慰剂450毫克/次,每日两次,继续36周。

数据显现,GV-971组在医治的第4周就调查到计算学上的显着差异,并且在每次随访评价中继续存在。36周后,GV-971组认知功用量表(ADAS-Cog)评分改进2.54分,具有显着的计算学含义和临床含义。

“据担任临床实验的医师介绍,部分患者从不识字康复到识字、写字,效果适当显着”,我国科学院说。

“九期一”由我国海洋大学、中科院上海药物研讨所、上海绿谷制药有限公司研制。上海药物研讨所的耿美玉教授是该药的首要发明者

药监局标明,该药上市后,需要对其药理、安全性和有用性进行进一步研讨。

肠道中的细菌,为何与“脑病”阿尔茨海默症有关?

现在,全球约有5000万的阿尔茨海默症患者(Alzheimer’s disease,AD)。

国际干流学术界普遍以为,AD是一种神经系统退行性疾病。患者的大脑中存在β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)堆积,这种蛋白堆积会构成老年斑(Plaque)Tau蛋白过度磷酸化构成神经纤维缠结(NFTs)以及神经元丢掉,并随同胶质细胞增生,终究影响认知功用。

患者表现出随时刻推移而逐步恶化的认知妨碍,但有用的医治办法适当有限。世卫安排估量,受老龄化影响,到2050年,阿兹海默病患者估计将添加两倍。

许多制药商都企图开发阻挠病程开展的药物,他们大多瞄准患者大脑内堆积的β淀粉样蛋白。但在全球研制巨额投入近6000亿美金后,均以失利告终。

跟着近年来肠道菌群研讨的指数级添加,肠道菌群经过“肠-脑轴”、“肠-肺轴”、“肠-肝轴”等通路参加整个循环系统,现已不仅仅逗留于假说。肠菌紊乱与神经系统的临床相关,已在孤独症、郁闷症、帕金森症、阿尔茨海默病等多种疾病中得到了证明。

一种新药要取得同意,必需要清晰它的效果机理。

多年前,耿美玉团队便是从这些“肠-脑轴”的陈述中取得启示,转而从肠道菌群中探求GV-971改进小鼠认知功用现象背面的机制。

耿美玉:“咱们发现了零散的实验陈述,肠道菌群或许与阿尔茨海默有关。”来历/汹涌

本年9月6日,耿美玉团队在《Cell Research》上宣布题为《Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression(低聚甘露酸钠重塑肠道微生物群,按捺肠道细菌氨基酸型神经炎症,然后按捺阿尔茨海默病开展)》的论文,提醒了GV-971的效果机制。

他们使用小鼠模型发现:

在AD开展过程中,肠道微生物群组成发作改动;

菌群的改动导致了代谢物(苯丙氨酸和异亮氨酸)在外周堆集,然后影响促炎性T辅佐细胞1(Th1)的分解和增殖;

而脑滋润的外周Th1免疫细胞,与M1小胶质细胞活化有关,它们一起参加了AD相关神经炎症的进程。

2-3月龄时,Bacteroides、Firmicutes和Verrucomicrobia丰度最高;7-9月龄时,优势菌变为Firmicutes,而7-9月龄富集的肠菌与脑内Th1和M1细胞份额呈正相关。这说明,肠道菌群的改动与脑内免疫细胞、神经炎症密切相关。

当研讨小组用GV-971医治模型小鼠3个月后,小鼠认知功用妨碍呈现了显着改进。进一步研讨发现,承受医治的疾病小鼠的肠菌更接近于野生小鼠;与此共同的,脑内促炎性Th1细胞份额下降,小胶质细胞的活化水平也显着下降,一起,脑内多种细胞因子水平广泛下降。并且,GV-971的医治显着下降了Tg小鼠脑内Aβ斑块堆积和Tau蛋白的磷酸化,对小鼠区分学习才能也有显着的改进。

研讨团队据此以为,是肠道菌群的失调促进了Th1细胞滋润,使其与M1小胶质细胞发作部分串扰,然后触发小胶质细胞分解为促炎状况。

这个调查成果很或许具有临床相关性。由于耿美玉等人曾在两个独立小组的轻度认知妨碍(MCI)患者血液中,相同调查到了苯丙氨酸和异亮氨酸浓度的升高,以及TH1细胞频率的添加。

华盛顿大学圣路易斯医学院神经学教授David M. Holtzman于同期谈论中标明,该研讨标明,重塑肠道菌群确实是GV-971的一种效果机制,但也不能扫除一些其他的效果机制,比方——直接经过按捺神经炎症或β淀粉样蛋白纤维构成,来阻挠AD发病。

肠-脑轴失调及其与AD病理联系示意图

医治阿尔茨海默症的另一条路:“肠-脑轴”

在耿美玉团队的作业之外,有关“肠-脑轴”与阿尔茨海默症之间的相关探求,相同发作于全球各地的实验室中。

过往的研讨标明,肠道菌群经过多种途径参加AD的发作和开展。动物实验现已显现,当无菌小鼠承受来自AD小鼠的肠道菌群后,脑中也会呈现更多的淀粉样斑块。

淀粉样斑块

现在有关微生物-肠-脑轴调理宿主的脑功用和行为的机制讨论,首要集中于以下4类:

肠道菌群失衡,引起肠道和血脑屏障通透性添加,然后添加神经退行性疾病的发病危险;

肠道微生物代谢产品及其对宿主神经化学改动的影响;

病原微生物感染

“卫生假说”(例如,2016年Minter等人的陈述称,抗生素诱导的肠道微生物多样性扰动影响了AD小鼠模型中的神经炎症和aβ斑块堆积)。

1)大都研讨现已证明,与菲律宾亚博集团人比较,AD患者存在肠道菌群失调

AD患者的肠道和血液微生物群多样性指数不光比对照组更低,并且,科学家们从患者的死后脑安排样本中,发现淀粉样斑块中还存有脂多糖(LPS)和革兰氏阴性大肠杆菌Escherichia coli片段。

更重要的是,微生物和AD大脑淀粉样蛋白具有类似的高阶结构、病原体相关的分子形式组成和特性。

别的,除了淀粉样蛋白的直接堆集及其引发的神经炎症外,由微生物失调引起的全身炎症也或许参加了AD的开展过程。

2)上一年,科学家们已初次说明肠菌代谢物与AD标志物的相关

胆汁酸的组成受肠道细菌代谢的调理,与宿主生理有内在联系。2018年,美国印第安纳大学医学院等组织的研讨人员,现已初次说明晰肠道菌群的代谢产品与AD标志物之间的联系。

Nho等人选用靶向代谢谱剖析法测定了20种AD神经印象学研讨(n=1562)的原、次级胆汁酸代谢产品的血清水平,发现血清中胆汁酸代谢产品与三类AD生物符号物(A/T/N)之间存在多种相关性,为胆汁酸相关通路在AD病理生理学中的效果供给了进一步的支撑。

3)肠菌或许成为猜测AD发作的生物标志物

在本年上海瑞金医院的研讨团队宣布于《Alzheimer's & Dementia》的开始研讨中,陈生弟教授以为:肠道微生物群的改动,或许发作在AD发作前几年,乃至在轻度认知妨碍(MCI)阶段。

他们的剖析确认了AD患者与正常对照组之间,在粪便中的11个菌属和血液中的11个菌属的差异。使用不同菌属输入的粪便样本确诊模型,能够正确辨认90%以上的MCI患者。

这意味着,在相关改动中发现的符号物,有助于前期确诊AD引起MCI患者。

AD、MCI患者粪便微生物群与正常对照的分类差异

研讨人员以为,肠道微生物群改动的致病和维护效果都或许发作在AD的前期

4)一项随机、双盲、对照实验:益生菌可改进AD患者的认知和代谢特征

2016年,伊朗喀山医科大学的科学家们所进行的一项随机、双盲、对照实验发现,经益生菌给药12周的AD患者,呈现了认知和代谢特征的改进(包含MMSE评分的显着进步)。

与对照组比较,益生菌弥补(Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus fermentum,2×10^9 CFU/g,12周)患者的血浆丙二醛、胰岛素代谢目标、血清甘油三酯及血狷介敏C反响蛋白都显着改动;但氧化应激和炎症、FPG和其他脂质谱的其他生物标志物没有显着改动。

它标明,12周的益生菌摄入对AD患者的认知功用和某些代谢状况有活跃的影响。

可是,益生菌的临床干涉研讨在AD中是罕见的,并且弥补是否有利、配方、剂量、给药时刻存在许多不共同的成果。

例如,2018年《Frontiers in Neurology》上宣布的一项研讨称:关于严峻AD患者,益生菌(含 Lactobacilli 和 Bifidobacteria)给药无法改进其认知及生化目标,干涉对炎症因子(TNF-α 和 IL-6)或抗炎因子(IL-10)均无显着影响。

结语

阿尔茨海默症的病理特征是多方面的。科学界现在在微生物-肠道-大脑的发现,强调了在认知恶化和阿尔茨海默症开展中,肠道炎症作为致病性辅佐因子的或许人物。

抗生素、益生菌、病原体和养分等干涉办法,都有望影响肠道微生物群的组成和肠道的生理功用,然后影响宿主的认知行为和改动AD的危险。

“依据GV-971研制中发现的AD发病机制,老年人常常食用海带和酸奶,有助于防备AD发作”,耿美玉对《我国科学报》说。

耿美玉标明,他们还将进一步深入研讨,拓宽GV-971的适应症,比方帕金森病、郁闷、睡觉妨碍、本身免疫性疾病等。

虽然“九期一”的安全性和有用性有待实在国际数据的进一步证明,但毫无疑问的,“肠-脑轴”的研讨为更精准地了解各类神经疾病的发病机制供给了新的见地。

尤其是,靶向肠道微生物群的药物作为一个突破口,具有成为微生物组参加的多种疾病(包含免疫、代谢、神经系统、感染性疾病,乃至癌症)全新治法的潜力。有关代谢组学-微生物组学联合研讨,也为未来的药物研制供给了新的方向。

参考资料

[3]Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive Function and metabolic Status in Leblhuber et al., Alzheimer’s Disease: A Randomized, Double-Blind and Controlled Trial, Front. Aging Neurosci., 06 March 2018, DOI: 10.3389/fnagi.2018.00054

[4]Li et al., Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer’s disease in gut microbiota, Alzheimer’s & Dementia, October 2019, DOI: 10.1016/j.jalz.2019.07.002

[5]药监局:国家药监局有条件同意轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊上市

[6]我国科学院:国产阿尔茨海默症新药完结三期临床实验

[7]汹涌:苦心研讨22年,揭秘“九期一”研制之路

[8]绿谷:我国原创医治阿尔茨海默病新药获准上市,完毕该范畴全球17年无新药上市前史

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